自1977年Gruntzig等完成世界上第一例经皮冠状动脉腔内成型术（PTCA）以来，介入心脏病学的相关辅助用药得到空前发展。普通肝素是用于围手术期抗凝的主要药物，并且已经成功使用了四十余年；但是，肝素的使用受到其剂量与抗凝强度、持续时间不成比例，且可能导致肝素诱导的血小板减少症等影响，使临床医生每次使用时瞻前顾后，不能得心应手。
作者：刘巍 张薇 首都医科大学附属北京安贞医院
在过去的二十年中，人们一直在研究比伐芦定在PCI中的应用，试图找到肝素的替代方案。初期一些研究获得良好结局，使其一度在美国成为最常使用的PCI围手术期抗凝药物。然而，随后比伐芦定引起的急性（<24小时）支架血栓形成率增加逐渐引起了关注。许多随机临床研究相继展开，得到的结果却相互矛盾。
这些研究入选的患者群体、血管入路、GP IIb/IIIa抑制剂（GPI）使用方案以及PCI术后比伐芦定的输注方案不尽相同，使得研究水平的荟萃分析无法解决这些局限性。例如，无法解决各试验中变量的定义和异质性不一致的问题，无法进行亚组分析，无法评估时间-结局事件关系，在个别试验和汇总分析中无法对混杂因素进行调整。在许多研究中，GPI是计划内使用还是补救性使用的不同方法使肝素和比伐芦定之间的比较变得困难。此外，尚不清楚针对STEMI vs NSTEMI患者，或是经桡动脉途径 vs 经股动脉途径分别的风险或获益情况。基于以上种种原因，而且缺乏有说服力的证据，导致近年来比伐芦定在各国指南中的推荐级别不断变化（表1）。
表1 比伐芦定在各国指南中的推荐级别变迁
研 究 方 法
10月14日，在2020 TCT大会上Stone博士汇报了历时3.5年的一项大型个体患者数据（IPD）汇总分析，旨在用强有力的证据比较比伐芦定 vs 肝素的疗效并确定最佳抗凝剂选择。目前IPD汇总分析是探索这些治疗策略有效性的最全面方法，克服了许多研究水平荟萃分析固有的局限性，该研究从738项研究中选择性纳入8项符合严格预设定条件的RCT（表2）。
表2 入组研究的基本资料
2006-2017年间，取得每位患者的原始资料，在病人水平上进行汇总分析。患者入组先决条件为患急性心肌梗死并接受PCI治疗（STEMI和NSTEMI），为避免样本量不足造成的偏倚，规定每项入组RCT至少招募1000名急性心肌梗死患者。
考虑到与GPI的组合时具体纳入：（1）随机分配到肝素（普通或低分子量）组，计划内或补救性使用GPI的患者；（2）随机分配到比伐芦定组加补救性使用GPI的患者。
排除：随机接受比伐芦定加计划性使用GPI的患者，因为该方案从未在临床实践中推荐或广泛研究（GPI仅推荐于抢救性治疗或未接受P2Y12抑制剂的患者）。最终纳入27,409名患者（比伐芦定方案13,346名，肝素方案14,063名）。
预先设定的主要有效性终点是30天全因死亡率，主要安全性终点是30天严重出血发生率（TIMI大出血或小出血；BARC 3型或5型）。次要终点包括30天和1年时的心源性死亡，心梗，支架血栓形成，卒中，再次血运重建，MACCE，出血，血小板减少症和净不良临床事件（NACE，MACCE或严重出血的复合终点）的发生率。
具体而言，最受关注的亚组是：（1）STEMI vs NSTEMI（图1）；（2）桡动脉入路 vs 股动脉入路；（3）PCI术后比伐芦定的使用、输注剂量和持续时间（表3）；（4）肝素治疗患者中GPI的计划内和补救性使用（表3）；其中比伐芦定使用方案主要分为术后停用组、术后低剂量持续应用组（≤0.30mg/kg/h）、和术后高剂量持续应用组（≥1.65mg/kg/h），术后持续使用时间中位数为120分钟。
图1 STEMI与NSTEMI的基本分布资料
表3 比伐芦定的使用、输注剂量和持续时间
研 究 结 果
1．在STEMI患者中
使用比伐芦定抗凝治疗相比肝素抗凝，30天全因死亡率（2.5% vs 2.9%，HR 0.80, 95% CI 0.64-1.01）、心源性死亡率（2.1% vs 2.7%，HR 0.72, 95% CI 0.57-0.91）、卒中发生率（0.6% vs 0.8%，HR 0.76, 95% CI 0.49-1.18）降低，而心梗发生率（2.4% vs 1.7%，HR 1.29, 95% CI 1.02-1.64）和支架血栓形成率（1.7% vs 1.2%，HR 1.45, 95% CI 1.05-1.91）增加（表4）。
表4 30天结局：STEMI
（1）比伐芦定有利的一面（30天全因死亡率、心源性死亡率降低），细究其因（将比伐芦丁分为术后停用和术后持续输注两组），可以发现在STEMI患者使用比伐芦定抗凝治疗中30天全因死亡率、心血管死亡率的降低主要受益于术后比伐芦定持续输注。
表5 30天结局：全因死亡、心血管死亡
（2）比伐芦定不利的一面（心梗发生率和支架血栓形成率增加），PCI术后比伐芦定低剂量持续输注组（≤0.30mg/kg/h）的心梗发生率和支架血栓形成率明显增加，而在PCI术后比伐芦定高剂量持续输注组（≥1.65mg/kg/h）的心梗发生率和支架血栓形成率无增加（表6）。
表6 30天结局：心梗和支架血栓
2．在NSTEMI患者中
使用比伐芦定抗凝治疗相比肝素抗凝，30天全因死亡率、心源性死亡率、卒中、心梗发生率和支架血栓形成率两组相似（表8）。
表7 30天结局：NSTEMI
3．无论是STEMI还是NSTEMI患者中
使用比伐芦定抗凝治疗相比肝素抗凝，30天严重出血率和NACE发生率均有所降低（图2）。
图2 30天严重出血
提出参考建议
无论是STEMI还是NSTEMI患者，使用比伐芦定抗凝治疗相比肝素抗凝，可以降低严重出血发生率，但在STEMI患者中比伐芦定需在PCI术后持续足量使用，才可收获此获益，降低支架血栓发生率，当然最佳输注剂量和持续时间尚需进一步研究。
评 论
1．该研究为PCI围手术期最佳抗凝剂选择提供了有用的见解。这项工作复杂、耗时。考虑到该研究所述过程的严格要求和细致性，花费了3.5年的时间来完成和验证数据，应该赞扬研究人员进行这项大型研究，或可有力的支持其论点。
2．比伐芦定在临床上使用方案不规范。如果PCI术后停用比伐芦定，其半衰期短，当比伐芦定失效时，P2Y12受体抑制剂还未生效，造成抗栓的空窗期，可能造成急性支架内血栓，就发生在“抗栓空窗期”。该研究排除比伐芦定加计划性使用GPI的方案，因为GPI仅推荐于抢救性治疗或未接受P2Y12抑制剂的患者，但是该方案在临床实践中还是时有存在，应该引起临床医生的警惕。
专栏专家简介
刘巍教授
首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师，副教授，硕士生导师，博士，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏协会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会青年委员
