导语：妊娠滋养细胞疾病是一组罕见地来源于胎盘滋养细胞的妊娠相关疾病。其中，葡萄胎是妊娠滋养细胞疾病中最常见的病变，约占80%，为良性病变。葡萄胎发病率世界各地区别较大，与地理环境、社会经济因素、饮食等密切相关，据报道大部分地区为1/1000妊娠次，而东亚地区发病率可达1/120妊娠次。

一、妊娠滋养细胞肿瘤是一类罕见但治愈率较高的肿瘤，属于增生性疾病

1、疾病概述

妊娠滋养细胞肿瘤是一类罕见但治愈率较高的肿瘤，其诊断标准的细节尚有争议。低危妊娠滋养细胞肿瘤总体治愈率高达100%，但关于各治疗方案的风险及受益目前尚无定论。FIGO2000系统并不能普遍预测个体患者的预后，近年来研究显示评分5-6分或临床病理诊断为绒癌单药化疗耐药风险明显增高，低危妊娠滋养细胞肿瘤的进一步分层管理越来越受到重视。

从低危妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准及化疗指征、一线化疗方案、预防性化疗对葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的影响及后续管理、一线化疗耐药因素、低危妊娠滋养细胞肿瘤的进一步分层管理、一线化疗失败后的补救性化疗、子宫切除术的应用等方面进行探讨，旨在总结近二十年低危滋养细胞肿瘤的治疗进展，以期为临床医生决定患者的个体治疗方案提供帮助。

2、低危妊娠滋养细胞肿瘤的概况

妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胎盘滋养细胞的增生性疾病。分为良性病变和恶性病变，良性病变包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎，恶性病变包括妊娠滋养细胞肿瘤如侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌，罕见的胎盘部位滋养细胞肿瘤及上皮样滋养细胞肿瘤。

根据国际妇产科联盟委员会2000预后评分系统，WHO评分≤6分的I-III期属于低危妊娠滋养细胞肿瘤，Ⅳ期或≥7分则为高危妊娠滋养细胞肿瘤。罕见的PSTT和ETT不在本文讨论范围之内。由于妊娠滋养细胞肿瘤对化疗的高敏感性，治疗方案首选化疗，辅以手术和放疗。低危妊娠滋养细胞肿瘤首选单药化疗，高危妊娠滋养细胞肿瘤首选联合化疗。

低危妊娠滋养细胞肿瘤总体完全缓解率接近100%，但由于其罕见性，相关研究和进展较少，关于各化疗方案的风险及受益目前尚无定论。本文从低危妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准及化疗指征、初始化疗方案、预防性化疗对葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的疗效影响及其后续管理、一线化疗耐药因素。

低危妊娠滋养细胞肿瘤的进一步分层管理、一线化疗失败后的补救性化疗、子宫切除术的应用进行探讨，旨在总结近二十年低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗进展，以期为临床医生决定患者的治疗方案提供帮助。

二、了解妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准及初始治疗方案，首选化疗方案

对于有生育要求的低危妊娠滋养细胞肿瘤患者，首选治疗方案为化疗；对于无生育要求的患者，初次治疗时可选择子宫切除术，但不排除需要化疗的可能。每一位患者在治疗前都应当按照FIGO/WHO评分系统进行危险分层。

1、低危妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准及化疗指征

妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准一般遵循FIGO指南。FIGO2000指南提出了妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准，对于葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤，其标准为：（1）人绒毛膜促性腺激素测定4次呈高水平平台状态（±10%），并持续3周及以上，即1，7，14，21日；（2）人绒毛膜促性腺激素测定3次上升（＞10%），并持续2周或更长时间，即1，7，14日。

（3）组织学为绒癌；（4）人绒毛膜促性腺激素水平持续异常达6个月或更长；对于非葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤，当流产、足月产、异位妊娠后，出现异常阴道流血、或腹腔、肺、脑等脏器出血，或肺部症状、神经系统症状时，人绒毛膜促性腺激素异常并除外妊娠物残留或再次妊娠，即可诊断。达到妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准即可开始化疗。

但关于葡萄胎清宫后6个月人绒毛膜促性腺激素未转阴是否为化疗指征尚存争议。FIGO指南的反复修订体现了这一争议。2012年FIGO指南取消了这一标准，2015年重新加入，2018年又再次取消。美国国立综合癌症网络2019指南则指出葡萄胎清宫后6个月人绒毛膜促性腺激素未转阴为妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准之一。

早期Sheffield滋养细胞疾病中心回顾性分析葡萄胎清宫后6个月人绒毛膜促性腺激素未转阴的患者，研究显示若密切监测血人绒毛膜促性腺激素，等待和观察不会影响在6个月后才开始进行最终治疗的患者。

巴西妊娠滋养细胞疾病中心对12526名葡萄胎患者进行回顾性分析发现，仅0.8%患者清宫后6个月血人绒毛膜促性腺激素未降至正常，这些病例中，超过80%的患者无需进一步治疗便能获得完全缓解。

持续监测人绒毛膜促性腺激素可避免患者暴露于不必要的化疗毒性，而不会增加后续耐药性或需要更积极治疗的风险。根据现有的资料，胸片发现肺部结节而血人绒毛膜促性腺激素未达到妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准时，建议严密随访，但仍需要大样本前瞻性的研究证据进一步证实。

2、低危妊娠滋养细胞肿瘤初始化疗方案

低危妊娠滋养细胞肿瘤首选单药化疗，自1956年起甲氨喋呤就被应用于妊娠滋养细胞肿瘤的治疗，1972年Goldstein等研究显示放线菌素可用于妊娠滋养细胞肿瘤的一线化疗。此后数十年来MTX及Act-D被广泛用于妊娠滋养细胞肿瘤的治疗，其他药物包括氟尿嘧啶、依托泊苷。

氟尿嘧啶因其低廉、有效在中国应用较多，而在其他地区不受欢迎，缺乏与其他单药化疗有效性的比较。依托泊苷缓解率较高，但因其副反应严重尤其脱发风险高，且有增加患二次肿瘤如白血病的风险，目前应用较少。当前应用较多的化疗方案包括三种MTX方案和两种Act-D方案。

但由于纳入标准和给药方案的不同使得明确最优的化疗方案具有一定的挑战性，首选化疗方案目前尚无定论。大多数研究从一线化疗完全缓解率、毒副反应以及经济效益方面比较MTX和Act-D两种疗法，以期明确最优化疗方案。肿瘤患者的化疗方案同样应当考虑增量成本效益比，尤其当几种方案缓解率相似、毒副反应相当时。

结语：但关于何种化疗药物毒副反应更轻，现有的研究尚未得出确切结论；并且同种药物给药方式不同，其毒副反应也不相同。尽管葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤总体治愈率接近100%，但疾病的进展或恶变仍然会给患者带来身心上的不良影响。预防疾病的发生及进展仍是医学关注的重点，除了避免妊娠的一级预防，早期诊断葡萄胎后妊娠滋养细胞肿瘤的二级预防，三级预防即妊娠滋养细胞疾病中心的治疗和随访管理也尤其重要。